Yotsuba&!

I en verden der mange ser det som hverdagslig, opplever fem år gamle Yotsuba Koiwai alt som en spennende reise full av fantastiske opplevelser. Når hun og adoptivpappaen, Yousuke, flytter til en ny by, er det ikke lenge før den livlige jenta bestemmer seg for å utforske nabolaget på egenhånd. Etter noen morsomme hendelser i parken, blir Koiwai-familien kjent med naboene, Ayase-familien. De tre døtrene—den rampete universitetsstudenten Asagi, den ansvarsfulle videregående eleven Fuuka, og den snille barneskolestudenten Ena—blir snart fascinert av Yotsuba og blir med på hennes sprø påfunn, selv om de ofte ler av henne. Fra å lære seg å bruke huskestativet til å finne ut hvordan man kan redde planeten med aircondition, klarer Yotsuba alltid å finne glede i de enkleste tingene, noe som både forbløffer og irriterer folk rundt henne. Sammen med Yousuke, Ayase-familien og nye venner hun møter, legger Yotsuba ut på daglige eventyr, der hver opplevelse er et skritt i hennes søken etter å nyte livets små gleder.